科學創新
Discovery and Evaluation of Clinical Candidate AZD3759, a Potent, Oral Active, Central Nervous System- Penetrant, Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor
來源:Journal of Medicinal Chemistry | 作者:晨泰醫藥 | 發布時間: 2015-10-22 | 1922 次瀏覽 | 分享到:

2015年:AZD3759首次亮相美國化學會官方期刊

 

一種口服可有效穿透中樞神經系統的

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑

臨床候選藥AZD 3759的發現與評價

 

  根據近年來的統計報告表明,肺癌患者日益增多,尤其表皮生長因子受體突變激活同時伴有腦轉移和軟腦膜轉移的患者。此類患者預后不良,而且對于該適應證,尚無藥物獲批。對于此類患者而言,現有靶向藥物(第一代:吉非替尼、厄洛替尼,第二代:達克替尼、阿法替尼,第三代:奧希替尼)效果欠佳,即使劑量超過規定標準。

  20151022日,美國化學會官方期刊《藥物化學雜志》正式發表阿斯利康中國創新中心、阿斯利康瑞典研發總部、瑞典卡羅林學院、瑞典卡羅林大學醫院的論文,報道了一種在研新藥(AZD3759)的開發和評價。

  為了克服中樞神經系統轉移,需要中樞神經系統和外周都有足夠活性的藥物。作者對上百個化合物進行對比篩選,最終發現化合物AZD3759。經過臨床前動物模型證實AZD3759在腦脊液、腦組織中可以獲得與血漿相近的藥物濃度;隨后,通過小鼠移植中樞神經系統轉移模型進一步證實AZD3759可以有效抑制腦組織和腦膜轉移瘤的生長。

  AZD3759的化學名為:4-[(3--2-氟苯)氨基]-7-甲氧喹唑啉-6-yl(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯(簡稱:1m,代號:AZD3759),與吉非替尼等小分子靶向藥物一樣,屬于表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑,作者通過對吉非替尼的化學結構進行一系列優化改造(11a1b1c→……→1m,參見圖1),綜合優化分子大小、極性、剛性等結構參數,使堿性、水溶性、透膜性、穩定性等生物物理化學各個性質調整至有利于穿過血腦屏障的最佳狀態,口服后可以有效穿透血腦屏障,全面優化設計成功地使AZD3759在血液和中樞神經系統不同環境有效濃度達接近,07小時腦組織、腦脊液與血液的游離濃度之比均達1.3(厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼024小時腦組織、腦脊液與血液的游離濃度之比分別僅為0.110.29、0.0210.088、0.00660.27),并且能夠誘導小鼠模型腦轉移灶明顯消退(參見圖2、3、4)。

1、對吉非替尼的化學結構進行一系列優化改造(11a1b1c→……→1m

2、AZD37591m)與空白對照和厄洛替尼相比,腫瘤顯著縮小,且與劑量相關,而體重無顯著減輕

3、AZD37591m)與空白對照和厄洛替尼相比,腫瘤顯著縮小,且與劑量相關

4、AZD37591m15mg/kg與空白對照相比,腫瘤顯著縮小

 

J Med Chem. 2015 Oct 22;58(20):8200-8015.

Discovery and Evaluation of Clinical Candidate AZD3759, a Potent, Oral Active, Central Nervous System- Penetrant, Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor.

Zeng Q, Wang J, Cheng Z, Chen K, Johnstrom P, Varnas K, Li DY, Yang ZF, Zhang X.

Innovation Center China, Asia & Emerging Markets iMed, AstraZeneca Innovative Medicines and Early Development, Shanghai, China; AstraZeneca Translational Centre, Personal Healthcare and Biomarkers iMed, AstraZeneca R&D, Stockholm, Sweden; Karolinska Institutet, Centre for Psychiatry Research, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden.

Recent reports suggest that an increasing number of patients with lung cancer, especially those with activating mutations of the epidermal growth factor receptor (EGFR), also present with brain metastases and leptomeningeal metastases. These patients have poor prognosis as there are no approved drugs for these indications. Available agents have poor efficacy for these patients even at well above their standard dose. Herein, we report the discovery of (4-[(3-chloro-2-fluorophenyl)amino]-7-methoxyquinazolin-6-yl(2R)-2,4-dimethylpiperazine-1-carb oxylate 1m (AZD3759), an investigational drug currently in Phase 1 clinical trial, which has excellent central nervous system penetration and which induces profound regression of brain metastases in a mouse model.

PMID: 26313252

DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01073


 
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