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AZD3759: 專為肺癌中樞神經系統轉移而設計
-作者:吉林省腫瘤醫院 程穎 | -CT | 發布時間: 2018-03-06 | 1239 次瀏覽 | 分享到:
近年來,TKI藥物的發展使EGFR敏感突變晚期NSCLC獲得生存改善,同時耐藥、CNS進展和腦膜轉移的出現也成為治療失敗的主要原因。隨著EGFR突變NSCLC生存期的延長,發生CNS轉移和腦膜轉移的病例逐漸增多,累積發生率達50%左右。目前對于發生CNS轉移的治療仍然非常有限,尤其是對腦膜轉移的患者。局部放療是腦轉移重要的治療手段,但全腦放療(WBRT)不僅療效有限,而且會導致神經系統認知功能損害;立體定向放療(SRT)雖然定位準確,損傷小,但是受到病灶數量和大小的限制,不適用于所有的患者,而且目前對于如何選擇WBRT和SRT尚缺少統一的標準。

程穎教授  博士研究生導師

現任吉林省腫瘤醫院院長,吉林省腫瘤研究所所長,吉林省抗癌協會理事長,中國抗癌協會常務理事,
中國臨床腫瘤學會(CSCO)副理事長,CSCO 小細胞肺癌專家委員會主任委員,中國抗癌協會肺癌專業委員會副主任委員,
中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會副主任委員,中華醫學會腫瘤學分會委員等


  近年來,TKI藥物的發展使EGFR敏感突變晚期NSCLC獲得生存改善,同時耐藥、CNS進展和腦膜轉移的出現也成為治療失敗的主要原因。隨著EGFR突變NSCLC生存期的延長,發生CNS轉移和腦膜轉移的病例逐漸增多,累積發生率達50%左右。目前對于發生CNS轉移的治療仍然非常有限,尤其是對腦膜轉移的患者。局部放療是腦轉移重要的治療手段,但全腦放療(WBRT)不僅療效有限,而且會導致神經系統認知功能損害;立體定向放療(SRT)雖然定位準確,損傷小,但是受到病灶數量和大小的限制,不適用于所有的患者,而且目前對于如何選擇WBRT和SRT尚缺少統一的標準。一些小樣本的研究中高劑量的TKI藥物短期內有一定的療效,但同時增加了毒性。BRAIN研究是全球首個針對無癥狀EGFR突變腦轉移NSCLC患者設計的3期研究,比較了??頌婺嵊隬BI+化療的療效和安全性,研究發現中位PFS分別為6.8 vs 3.4個月(p<0.0001),顱內PFS分別為10.0 vs 4.8個月(p=0.014);BRAIN研究首次證實??頌婺崢梢韻災岣逧GFR突變多發腦轉移NSCLC患者的顱內PFS和顱外PFS,為TKI治療無癥狀、腦轉移灶超過3個的患者提供了依據。第三代TKI奧希替尼動物研究模型中,奧希替尼腦組織有較高的藥物暴露。AURA3研究中,TKI奧希替尼CNS的客觀緩解率達77%;FLAURA研究中,奧希替尼一線治療存在CNS患者的PFS較一代TKI顯著延長(15.2 vs 9.6m,P=0.00009)。從兩項研究的亞組分析結果看到,腦組織有較高藥物暴露的TKI治療肺癌CNS轉移中的優勢。為了優化TKI藥物CNS滲透作用,研究者設計了能夠穿透血腦屏障的TKI藥物,經過篩選最終確定AZD3759進行了臨床前研究。通過小鼠腦轉移模型證實AZD3759 能夠強效透過血腦屏障,開展了早期臨床研究,研究結果于2017年10月在國際頂級雜志《柳葉刀? 呼吸醫學》在線發表。本文將系統介紹AZD3759的相關研究。

臨床前研究:為治療CNS轉移而設計的AZD3759
  為了克服CNS轉移,需要設計在CNS和外周都有足夠的暴露活性藥物。2015年,阿斯利康中國研發中心經過對上百個化合物的對比篩選,最終發現了化合物AZD3759。并經過臨床前動物模式證實了AZD3759在腦脊液、腦組織中可獲得與血漿中一致的藥物濃度;隨后在小鼠移植CNS轉移模型上進一步證實了AZD3759有效抑制腦和腦膜轉移瘤的生長。這一研究成果于2016年發表在《Science Translational Medicine》上。

AZD3759在大鼠模型上的血腦屏障穿透能力
  大鼠實驗中AZD3759表現出了優異的血腦屏障穿透能力。評估藥物穿透血腦屏障的金指標為:Kpuu,brain(即腦中與血漿中游離藥物濃度的比值)和Kpuu,CSF(即腦脊液與血漿中游離藥物濃度的比值)。與其它獲批的一代或二代EGFR TKI藥物相比,AZD3759穿透血腦屏障的能力最強。
幾種EGFR TKI 藥物血腦屏障的穿透性對比


注:吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼為大鼠0-24小時暴露總量數據,AZD3759為大鼠0-7小時暴露總量數據

腦膜轉移小鼠移植瘤實驗模型
  在腦膜轉移小鼠移植瘤實驗模型中,通過熒光強度檢測腫瘤的生長情況,研究者比較了厄洛替尼和AZD3759治療腦轉移小鼠移植瘤的療效,研究發現AZD3759治療組8只荷瘤鼠中有7只的生存超過4周(圖D),顯著優于厄洛替尼治療組(P = 0.0113)。在治療2.6周時,AZD3759治療組腫瘤的熒光信號最低(圖A,B)。在研究結束時,AZD3759治療組50%的荷瘤鼠除在腦膜有小的腫瘤殘留外,未發現腫瘤灶。


圖:AZD3759顯著抑制小鼠腦膜轉移

腦轉移小鼠移植瘤實驗模型
  在腦轉移小鼠移植瘤實驗模型中,7.5 mg/kg AZD3759治療組,荷瘤鼠的腫瘤在8周時停止生長,15 mg/kg AZD3759治療組腫瘤有更顯著的縮?。ㄍ糄),與厄洛替尼治療相比,7.5 mg/kg 和15mg/kg AZD3759治療都能顯著改善荷瘤鼠的生存(P = 0.035 和P = 0.006)(圖A,B)。在研究結束時,AZD3759 15 mg/kg治療有43%的荷瘤鼠顱內的腫瘤消退。


圖:AZD3759顯著抑制小鼠腦轉移

顱外病灶抑制情況
  不僅對CNS和腦膜腫瘤有顯著的療效,AZD3759同樣能夠使不同的肺癌細胞系(EGFR突變細胞系:H3255和PC-9;EGFR野生型細胞系:A549)皮下移植瘤縮小,尤其是EGFR突變細胞系的移植瘤。


臨床前研究驗證了科學家們的假設和預期,AZD3759顯示出卓越的血腦屏障穿透能力,顯著抑制顱內和顱外腫瘤生長,為后續進入臨床研究提供了強有力的支持。

I期臨床研究(BLOOM研究)
鑒于AZD3759能夠很好的通過血腦屏障,并且在動物研究中證實可導致顱內腫瘤體積顯著縮小。AZD3759很快開始了臨床研究。
BLOOM研究是一項多中心I期臨床研究,分為劑量爬坡部分和劑量擴展部分。主要終點為AZD3759的安全性和耐受性;次要終點包括藥代動力學和抗腫瘤活性。
BLOOM研究納入包括澳大利亞、韓國、臺灣、美國4個國家11個中心67例NSCLC患者,49%(33例)的患者為EGFR 19Del,51%(34例)的患者為EGFR 21 L858R,劑量爬坡部分29例,劑量擴展部分38例。

安全性評估
  劑量爬坡部分50mg,100mg,200mg,300mg劑量組均未觀察到劑量限制性毒性(DLT)。500mg劑量組觀察到2例DLT,分別為3級皮疹1例和不可耐受的2級口腔炎癥1例。因此研究確定300mg每天2次為最大耐受劑量。研究發現隨著劑量的增加,發生3級皮膚毒性增加,基于安全性和耐受性,選擇200mg和300mg兩個劑量組分別進行擴展研究。
  在劑量擴展隊列中,藥物相關的任意級別的皮膚和胃腸道毒性發生率分別為92%和76%(主要是1/2級毒性)。200mg和300mg劑量組分別有1例(4%,3級轉氨酶升高)和2例(13%,1例3級腹瀉和1例3級皮疹)患者因AE中止治療。200mg劑量組中,發生3級皮膚和胃腸道反應的患者分別有4例(17%)和2例(9%)。300mg劑量組中,發生3級皮膚和胃腸道反應的患者分別有6例(40%)和4例(27%)。兩個劑量組均未觀察到4級AE藥物相關的CNS毒性。

藥代動力學研究
  采集患者用藥1周后的配對CSF和血漿標本,進行藥物濃度檢測。AZD3759及代謝產物AZ'1168在血漿和CSF的藥物濃度有顯著相關性(P<0.0001)。200mg和300mg劑量組中,AZD3759的Kpuu,CSF值分別為1.18和1.0,總體的Kpuu,CSF值為1.11;AZ'1168的Kpuu,CSF值為0.44。


圖:AZD3759及代謝產物AZ'1168在血漿和腦脊液中的濃度

療效評估
  研究的療效分別從CNS病灶、顱外病灶和總體療效三方面對AZD3759抗腫瘤作用進行評估。劑量爬坡部分僅評估了AZD3759的CNS療效,在21例有可評估CNS靶病灶的患者中,11例(52%)觀察到腫瘤縮小,3例經確認的緩解(14%)和3例未經確認的緩解(14%),見下圖A。2例接受200mg或以上劑量組的患者,疾病控制時間超過11個月。在22例有可評估顱外病灶的患者中,8例(36%)觀察到腫瘤縮?。ㄏ巒糂,其中5例患者在接受首劑AZD3759給藥前檢測到血漿中T790M+突變)。


圖:劑量爬坡期AZD3759的療效評價

在劑量擴展部分的研究中,未接受過EGFR TKI治療的患者中,18例有可評估的CNS病灶,確認的ORR為83%(15例);確認的DCR為89%(16例),下圖C。對18例具有可評估的顱外病灶的患者的顱外病灶進行療效評價中,14例有顱外靶病灶,4例有顱外非靶病灶,確認腫瘤緩解13例(72%),確認疾病控制17例(94%),下圖D。結合顱內和顱外病灶應答情況, 20例患者中13例發生客觀緩解(65%),18例患者疾病得到控制(90%)。


圖:劑量擴展期AZD3759的CNS和顱外療效

在18例既往接受過EGFR TKI治療的腦膜轉移患者中,4例具有可評價的CNS靶病灶,其中1例為確認的PR(下圖E)。在單獨對腦膜轉移患者進行MRI評估中, 5例(28%)患者有確認的緩解,14例(78%)患者疾病得到控制。


圖:AZD3759對既往接受過其它EGFR TKI藥物治療的腦膜轉移患者的CNS療效

I期研究中AZD3759對顱外病灶的控制與其他EGFR靶向藥物表現類似,但是對顱內病灶的控制活性顯示出較大的優勢,初步的臨床研究讓人們對克服肺癌腦轉移充滿希望,同時也需要進一步的臨床研究進展驗證。

中國專家主導后續研究
  AZD3759是世界上首個專門為透過血腦屏障、治療腦轉移而設計的TKI藥物。臨床前動物實驗和早期的臨床研究看到AZD3759治療肺癌腦轉移充滿前景。AZD3759的后續研究將由中國主導。期待后續臨床研究能夠為中國以及世界上肺癌CNS轉移的臨床治療帶來更多驚喜。

參考文獻
1.Zeng Q, Wang J, Cheng Z, et al: Discovery and Evaluation of Clinical Candidate AZD3759, a Potent, Oral Active, Central Nervous System-Penetrant, Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor. J Med Chem 58:8200-15, 2015

2.Yang, Z., et al. AZD3759, a BBB-penetrating EGFR inhibitor for the treatment of EGFR mutant NSCLC with CNS metastases. Sci Transl Med, 2016. 8(368): p. 368ra172.
3.Myung-Ju Ahn, et al. Activity and safety of AZD3759 in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with CNS metastases (BLOOM): a phase 1, open-label, dose-escalation and dose-expansion study. www.thelancet.com/respiratory Published online October 19, 2017.